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    Nature重磅:CRISPR將加快細胞療法的發展
    無需病毒載體,實現對人類T細胞高效、精準的基因改造,這是科學家們最新發表在Nature雜志上的突破成果。而“魔剪”CRISPR又在其中發揮了至關重要的作用。研究人員認為,這一成果對科研、醫學和工業領域具有重大意義,將大大加快下一代細胞療法的發展,為癌癥等疾病的治療帶來新希望。

    病毒引發感染是通過注射它們自己的遺傳物質。自上世紀70年代以來,科學家們就已經開始運用病毒的這一特性:利用病毒載體運送DNA到細胞中,用于研究、基因療法等。

    然而,構建病毒載體其實是一個非常艱苦、昂貴的過程,臨床級載體(clinical-grade vectors)的短缺還導致了基因療法和細胞療法的生產瓶頸。此外,即使是可用的,病毒載體也遠不是一種理想的工具,因為它們會將基因隨意插入到細胞基因組中,這將損害現有的健康基因或使新引入的基因不受確保細胞正常運作的調節機制的控制。這些局限性可能會導致嚴重的副作用,已經引起了人們對基因療法和細胞療法(如CAR-T)的擔憂。

    擺脫“病毒”的新技術

    7月11日,發表在Nature雜志上題為“Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting”的研究中,來自加州大學舊金山分校(UCSF)的科學家們開發出了一種在不使用病毒插入DNA的前提下就能“重寫”人類T細胞基因組的強大技術。

    具體來說,該技術依賴于電穿孔:將一個電場應用于細胞,使得細胞膜暫時具有更大的滲透性。經過一年的探索,UCSF的Alex Marson博士帶領的團隊發現,當一定數量的T細胞、DNA和CRISPR被混合在一起,然后暴露于適當的電場后,T細胞能夠精準整合特定的基因序列到基因組中被CRISPR切割的位點。

    為了展示新技術的多功能性和實力,Marson博士等利用它修復了T細胞中的一種致病基因突變,并且創造出了能夠找到和殺死人類黑色素瘤細胞的“定制T細胞”。

    據論文第一作者Theodore L. Roth介紹,科學家們嘗試將新基因插入T細胞已有30年之久。在他們的研究中,經過近一年的反復試驗,Roth確定了T細胞數量、DNA數量和CRISPR豐度(CRISPR abundance)的比值,結合擁有適當參數的電場,實現了對T細胞基因組高效、準確的編輯。

    “實力”驗證

    研究中,Roth首先設計CRISPR用綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)標記一組不同的T細胞蛋白,結果證實,新技術具有高度的特異性,且脫靶效應水平非常低:GFP只在特定的細胞位置和結構中表達。

    接著,他們開始驗證新技術的治療前景。在第一個實驗中,Roth及其同事使用了由耶魯醫學院Kevan Herold提供給Marson博士實驗室的T細胞。這些細胞來自患罕見、嚴重自身免疫性疾病的三個兄弟姐妹;蚪M測序顯示,這些兒童的T細胞攜帶著IL2RA基因的突變。而IL2RA基因編碼的是對調節性T細胞(Tregs,可抑制其他免疫細胞,阻止自身免疫)發育至關重要的一種細胞表面受體。

    利用基于CRISPR的新技術,UCSF的團隊快速修復了兒童T細胞中的IL2RA缺陷,以及因突變受損的細胞信號。研究人員希望,就像利用CAR-T療法抗癌一樣,類似的技術能夠有效治療自身免疫性疾病。

    在第二個實驗中,借助新技術,科學家們用“被專門設計用于識別人類黑色素瘤細胞特殊亞型的新受體”完全取代了“正常人類T細胞中的天然T細胞受體(T cell receptors,細胞用于檢測疾病和感染的傳感器)”。在培養皿中,被改造過的T細胞表現出了特異性:不僅能夠有效地找到目標黑色素瘤細胞,同時還會忽略其他細胞。這對于癌癥精準治療是非常重要的。

    研究人員強調,在不使用病毒載體的情況下,他們能夠生產出大量經CRISPR改造后表達新T細胞受體的工程細胞。而將這些CRISPR工程細胞(CRISPR-engineered cells)移植給攜帶人類黑色素瘤的小鼠后,它們能夠進入腫瘤部位,并顯示出抗癌活性。
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